تحريك نامناسب كواگولاسيون ممكن است منجر به ايجاد بيماريهاي قلبي-عروقي، صدمات عروقي و آنمي داسي شكل گردد.
داروهايي را كه جهت جلوگيري از تشكيل لخته و در درمان بيماريهاي ترومبوآمبولي بكار مي روند به سه گروه تقسيم مي نمايند آنتي كواگولانتها، مهار كننده هاي پلاكتها، عوامل فيبرينوليتيك
آنتي كواگولانتها
داروهايي هستند كه باعث جلوگيري از انعقاد خون مي شوند كه اين عمل را با تداخل با يك يا چند فاكتور انعقادي انجام مي دهند. اين داروها را نيز به دو دسته تقسيم مي كنند كه عبارتند از ضدانعقادهاي تزريقي و خوراكي، كه از داروهاي تزريقي مي توان هپارين را نام برد.
هپارين Heparin
اثرات ضد انعقادي هپارين مربوط به ساختمان شيميايي آن است. هپارين يك تركيب موكوپلي ساكاريد با شارژ منفي است كه در آن واحد هاي گلوكز آمين و گلوكورونيك اسيد سولفاته تكرار شده اند. گروههاي كربوكسيل و سولفات بر روي مولكول هپارين اين دارو را قادر مي سازند كه با برخي از فاكتورهاي كواگولاسيون تركيب شوند.
به نظر مي رسد كه هپارين اثر خود را از طريق تسريع در تشكيل كمپلكس بين آنتي ترومبين III و فاكتورهاي انعقادي IIa, XIIa, XIa, Xa, Ixa انجام مي دهند. آنتي ترومبين III يك آلفا-هموگلوبين است كه به طور نرمال در خون وجود دارد كه با جايگاه فعال سرين پروتئاز از طريق جايگاه آرژنيني اتصال مي يابد. در عدم حضور هپارين اين كمپلكس به آهستگي تشكيل شده ولي در حضور هپارين سرعت تشكيل آن تا 1000 برابر بيشتر مي شود.
هپارينهاي با وزن مولكولي كم نيز وجود دارند (ناشي از تجزيه مولكول بزرگ هپارين) كه اثر خود را از طريق تاًثير بر فاكتور 10 فعال اعمال مي كنند. اثر ضد انعقادي اين مولكولهاي كوچك شبيه هپارين است ولي طولاني تر و سريع تر از آن. تجويز اين داروها بهتر از تجويز هپارين با دوز پائين، در جلوگيري از تشكيل لخته سياهرگي است. هپارينهاي با وزن مولكولي كم با دوز يك يا دو بار در روز و به صورت زير جلدي بكار مي روند. از اين گروه از داروها مي توان از enoxaparin, tinzaparin, daltaparin نام برد. با مصرف اين داروها امكان بروز خونريزي وجود دارد ولي عوارضي مانند استئوپروز و ترومبوسيتوپني كمتري از هپارين ايجاد مي كنند. هپارين از طريق خوراكي جذبي ندارد و موقعي كه از راه تزريقي مصرف مي گردد سريعاً جذب شده و فعاليت خود را حفظ مي كند. هر 100 واحد هپارين معادل يك ميلي گرم است.
هپارين معمولاً اولين داروي تجويزي در موقعي كه نياز به اثر ضد انعقادي سريع داريم، مي باشد چون بعد از تزريق وريدي سريعاً اثر آن ظاهر مي شود. همچنين پس از تزريق زير جلدي نيز اثر آن سريع ظاهر مي شود. دوام اثر آن كوتاه بوده لذا بايستي به صورت انفوزيون مداوم و يا به صورت متناوب هر 6-4 ساعت تزريق گردد. حدود 80 درصد هپارين موجود در گردش خون توسط كبد غير فعال شده و متابوليتهاي آن توسط كليه ها دفع مي شوند.
هر میلی لیتر انوکساپارین (Clexane®) حاوی 10000 anti-Xa IU معادل 100 میلی گرم انوکساپارین سدیم می باشد.
موارد مصرف
هپارين معمولاً در مواردي كه لخته شدن خون جهت بيمار داراي مخاطراتي مي باشد مثل، بيماران با آمبولي ريوي بكار مي رود كه در اين مورد دوز آن حدود 30000 واحد است. هپارين با دوزهاي كمتر نيز (1000 واحد) جهت جلوگيري از ترومبو آمبولي قبل از اعمال جراحي بكار مي رود. همچنين به صورت in vitro براي جلوگيري از انعقاد خون بكار مي رود.
مشكلات درماني ناشي از هپارين
هپارين علاوه بر اثرات ضد انعقادي داراي اثرات متعدد ديگري نيز مي باشد، موجب آنتاگونيزه كردن اثرات عروقي عوامل ايجاد كننده التهاب مانند هيستامين، برادي كينين و پروستاگلاندينها در حيوانات آزمايشگاهي مي گردد. همچنين موجب تغيير در فعاليت تعداد زيادي از آنزيمها مي شود كه علت آن شايد به دليل شارژ منفي مولكول آن باشد. مهمترين مشكل درماني با هپارين ايجاد خونريزي است. اين دارو حتي با دوزهاي درماني ممكن است موجب خونريزي از زخمهاي باز و غشاهاي مخاطي شود. هپارين گاهي موجب خونريزي مغزي نيز مي گردد كه از عوارض مرگ بار آن مي باشد ولي خوشبختانه اين عوارض شيوع كمي دارند. عوارض هپارين در بيماران الكلي و افراد مسن (60< سال) بيشتر است. عوارض حاد هپارين معمولاً كوتاه است چون دارو سريعاً متابوليزه مي شود. نيمه عمر آن حدود يك ساعت بوده و در مواقع overdosage با قطع مصرف دارو سريعاً اين حالت اوردوزاژ از بين مي رود. آنتاگونيست هپارين پروتامين است كه يك تركيب داراي بار مثبت بوده كه با مكانيسم آنتاگونيسم شيميايي اثر هپارين را خنثي مي كند. در حدود 20-5 درصد بيماران بعد از مصرف 3-2 دوز هپارين يك ترومبوسيتوپني گذرا و خفيف ايجاد مي شود كه بعد از مدت كوتاهي تعداد پلاكتها به حد نرمال بر مي گردد. از مشكلات ديگر هپارين بروز رآكسيونهاي آلرژيك، بويژه بعد از تزريق زير جلدي است (به دليل ناخالصي برخي از فراورده هاي آن). تجويز طولاني مدت هپارين (بيش از 6 ماه) موجب بروز استئوپروز مي گردد كه ناشي از مهار فعاليت سلولهاي استئوبلاست است. هپارين به شكل محلولهاي تزريقي 5000 و 25000 واحدي در ايران وجود دارد.
هيرودين Hirudin
تركيبي است كه از زالو بدست مي آيد و سالها به عنوان ضد انعقاد مصرف مي شده است. در حال حاضر اين دارو را با تكنيك مهندسي ژنتيك تهيه مي كنند كه يكي از فراورده هاي آن به نام Lepirudin مي باشد. مكانيسم اثر آن با هپارين متفاوت بوده و از مهار كننده هاي ويژه ترومبين مي باشد. اين دارو به شكل وريدي يا انفوزيون تجويز شده و اثر آن شبيه به هپارينهاي با وزن مولكولي كم مي باشد. مشكل بروز خونريزي با اين دارو نيز شبيه هپارين وجود دارد.
ضد انعقاد هاي خوراكي Oral anticoagulants
به علت دوام اثر كوتاه هپارين و اينكه اين دارو فقط از راه تزريقي موثر مي باشد لذا داروي مناسبي جهت بيماران غير بستري نمي باشد. بدين منظور از داروهاي ضد انعقادي خوراكي استفاده به عمل مي آيد. از نظر تاريخچه اين داروها مشاهده كردند كه احشامي كه از شبدر خشك و پوسيده جهت تغذيه استفاده مي كردند دچار خونريزي مي شدند كه به علت كاهش غلظت پروترومبين در خون بود. تا اينكه در سال 1941 مشاهده شد كه در اين گياه تركيبي به نام كومارين وجود دارد كه عامل اصلي خونريزي در اين حيوانات مي باشد. تا اينكه ابتدا دي كومارول سنتز و وارد بازار مصرف گرديد و متعاقب آن وارفارين كه ابتدا به عنوان يك عامل جونده كش مصرف مي شد ولي امروزه به عنوان داروي ضد انعقاد خوراكي مصرف زيادي دارد.
از نظر مكانيسم اثر اين داروها فقط به صورت in vivo موثر هستند كه مانع از سنتز فاكتورهاي انعقادي وابسته به ويتامين K (يعني فاكتورهاي 2، 7، 9 و 10) مي شوند از طريق مهار يك مرحله از كربوكسيلاسيون اين فاكتورها.
چون داروهاي ضد انعقادي خوراكي به مقدار بسيار زيادي به صورت باند شده با پروتئينهاي پلاسما وجود دارند، لذا هر حالت كلينيكي كه بتواند اين داروها را از محل اتصالشان جدا نمايند بر روي غلظت خوني اين داروها تاًثير گذاشته و اثرات درماني آنها را تغيير مي دهند. وارفارين به علت جذب گوارشي خوب امروزه مصرف زيادي دارد.
موارد مصرف
وارفارين براي پيشگبري از آمبولي در بيماري روماتيسمي قلب و فيبريلاسيون دهليزي، پيشگيري از تشكيل لخته پس از نصب دريچه مصنوعي قلب و بيمارانيكه بايستي تا مدت زيادي بي حركت باقي بمانند، جهت جلوگيري از تشكيل ترومبوز، مصرف مي گردد. چون شروع اثر آن كند است لذا ممكن است كه ابتدا به صورت همزمان با هپارين بكار رود كه پس از ظاهر شدن اثر ضد انعقادي آن دوز هپارين كاهش يافته و سرانجام قطع مي گردد.
موارد منع مصرف
مهمترين موارد منع مصرف اين دارو عبارتست از سابقه خونريزيهاي قبلي، بيماريهاي خونريزي دهنده شناخته شده، آنمي ها، خونريزي گوارشي، ضربه ها يا جراحي هاي مغزي، فشارخونهاي بدخيم و حاملگي
تداخلات دارويي
تداخلات دارويي وارفارين را به دو گروه تقسيم مي كنند؛
1- تداخلات فارماكوكينتيك شامل القاي آنزيمي، مهار آنزيمي . كاهش پيوند پروتئيني وارفارين. اين نوع تداخلات بسيار خطرناك بوده و منجر به خونريزي شديد مي شوند.
2- تداخلات فارماكوديناميك كه به سه روش حادث مي شود
الف) اثر سينرژيسم با وارفارين (اختلال در سيستم هموستاز خون، كاهش سنتز فاكتورهاي انعقادي و بيماريهاي كبدي)
ب) آنتاكونيست رقابتي وارفارين (ويتامين k)
ج) مقاومت ذاتي افراد نسبت به ضد انعقادهاي خوراكي
مكانيسمهاي تداخل دارويي با ضد انعقاد هاي خوراكي متعدد است. چون وارفارين با سنتز فاكتورهاي وابسته به ويتامين K تداخل دارد لذا اثرات آن با داروها يا حالتهاي كلينيكي كه با جذب اين ويتامين تداخل دارند افزايش مي يابد. برخي از آنتي بيوتيكها با تغيير فلور ميكربي روده موجب كاهش سنتز ويتامين K مي شوند. همچنين داروهايي كه بر روي آنزيمهاي ميكروزومال كبدي اثر مي گذارند مي توانند متابوليسم و فعاليت ضد انعقادهاي خوراكي را تحت تاًثير قرار دهند. سرانجام اينكه هر عاملي كه بر روي ميزان پروتئين بايندينگ وارفارين اثر بگذارد موجب تغيير در متابوليسم و اثر بخشي آن مي شود.
داروهايي كه موجب افزايش اثر وارفارين مي گردند:
1- آنتي بيوتيكها: كاهش توليد ويتامين K
2- كلستيرامين: كاهش جذب ويتامين K
3- آسپيرين، ديازوكسايد، كلوفيبرات، مفناميك اسيد، ناليديكسيك اسيد: رقابت با وارفارين جهت اشغال پروتئينهاي پلاسما
4- سايمتيدين، دي سولفيرام: مهار تجزيه وارفارين
داروهايي كه موجب مهار اثر وارفارين مي شوند:
باربيتوراتها، كاربامازپين، اتانول، گريزوفولوين، هالوپريدول، ريفامپين: با القاي آنزيمي باعث افزايش متابوليسم وارفارين مي گردند.
وارفارين به شكل قرص 5 ميلي گرمي موجود بوده و مقدار مصرف آن روزانه 15-10 ميلي گرم براي 4-2 روز سپس 10-2 ميلي گرم بر اساس نتايج آزمون پروترومبين مي باشد.
داروهاي ضد پلاكت
پلاكتها در پروسه انعقاد خون نقش مهمي را ايفا مي كنند. موقعي كه يك بافت صدمه مي بيند، يك انقباض عروقي صورت مي گيرد تا از خونريزي بيشتر ناحيه صدمه ديده جلوگيري به عمل آيد. چسبندگي پلاكتها به سطح سلولهاي صدمه ديده موجب تحريك آزاد شدن موادي نطير ترومبوكسان A2 و سروتونين شده كه اين مواد باعث تجمع بيشتر پلاكتها و انقباض بيشتر عروق ناحيه صدمه ديده مي گردند. از طرفي يك فاكتور بافتي به نام ترومبوبلاستين كه از بافت صدمه ديده آزاد مي شود موجب تحريك پديده انعقاد و همچنين توليد ترومبين از پروترومبين و پيشبرد روند انعقاد مي گردد.
داروهاي ضد پلاكت با مكانيسمهاي متفاوتي اثر خود را اعمال مي كنند. عده اي از اين داروها باعث كاهش قدرت چسبندگي پلاكتها به ديواره عروق صدمه ديده ميگردند. برخي موجب جلوگيري از توليد ترومبوكسان A2 گشته و تجمع پلاكتها را تحت تاًثير قرار مي دهند و بعضي از داروها هم با يك مكانيسم ناشناخته موجب بقاي پلاكتها در جريان خون مي شوند.
آسپيرين و ساير NSAIDs
داروهاي NSAIDs مثل آسپيرين و ايندومتاسين، با جلوگيري از تشكيل ترومبوكسان A2 موجب مهار فعاليت پلاكتها مي گردند. از داروهاي NSAIDs آسپيرين بيشترين مصرف را دارد چون هم از نظر اقتصادي ارزان مي باشد و هم با دوزهاي كم به خوبي تحمل مي شود.
دي پيريدامول
اين دارو باعث مهار فعاليت آنزيم فسفودي استراز پلاكتها و در نتيجه افزايش توليد cAMP مي شود. اين آنزيم مسئول شكسته شدن cAMP مي باشد. افزايش cAMP موجب كاهش فعاليت پلاكتها مي شود. دي پيريدامول همچنين قدرت چسبندگي پلاكتها را به آندوتليوم عروق كاهش مي دهد. اين دارو جهت جلوگيري از تشكيل آمبولي در بيماران با دريچه مصنوعي قلب با دوز 75 ميلي گرم 4-3 بار در روز بكار مي رود. دي پيريدامول به شكل قرصهاي 25 و 75 ميلي گرمي در ايران وجود دارد.
تيكلوپيدين
از طريق تاثير بر مسير ADP در پلاكتها، مانع از تجمعپلاكتها مي شود.اين دارو بطور غير قابل برگشت باعث جلوگيري
از اتصال ADP با گيرنده خود در پلاكتها مي شود. بر عكس آسپيرين اين دارو اثري بر روي پروستاگلاندينها ندارد.
عوارض:تهوع و اسهال (20%)، خونريزي (5%) و لكوپني (1%)
کلوپیدوگرل Clopidogrel
از لحاظ شیمیایی وابسته به تیکلوپیدین است. شبیه آسپیرین پلاکتهایی که در معرض این دارو قرار می گیرند، برای تمام عمر قدرت تجمع خود را از دست می دهند. غذا تاثیری در میزان جذب آن ندارد. بیش از 50درصد دارو جذب می شود.
مهار کننده آنزیم CYP2c9 می باشد
موارد مصرف داروهاي ضد پلاكت
اين داروها جهت جلوگيري از ايسكمي و ضربات مغزي، بيماريهاي شريان كرونر و آمبولي شرياني در بيماران با دريچه مصنوعي قلب بكار مي روند. آسپيرين در بيماران دچار آنژين ناپايدار داروي انتخابي است.
داروهاي فيبرينوليتيك
به طور كلي در جريان انعقاد خون، سيستم فيبرينوليتيك به طور خود بخودي فعال شده و در نهايت منجر به حل شدن لخته و ترميم بافت صدمه ديده مي شود. آنزيمي به نام پلاسمين كه از پلاسمينوژن بدست مي آيد و تمايل زيادي به فيبرين دارد، مسئول حل كردن لخته مي باشد.
استرپتوكيناز
آنزيمي است كه از گونه هاي مختلف استرپتوكوكسي بدست مي آيد. اين دارو موجب فعال كردن پلاسمينوژن از طريق يك تغيير غير آنزيمي در كنفورماسيون آن مي گردد. استرپتوكيناز در بدن به صورت يك جسم خارجي عمل كرده لذا در استفاده از آن مسائل زيادي وجود دارد كه نتيجه اثر آنتي ژنيك داروست. بيشتر مردم در اثر يك ابتلاء به عفونت استرپتوكوكي داراي نوعي آنتي بادي نسبت به استرپتوكيناز مي شوند كه اين آنتي باديها قادر به بروز واكنشهاي ازدياد حساسيت بوده و همچنين اثرات استرپتوكيناز را نيز خنثي نموده و موجب كاهش قدرت فيبرينوليتيك آن مي گردند.
اوروكيناز
از ادرار انسان بدست مي آيد كه اثر آنتي ژنيك ندارد. اين دارو پلاسمينوژن را از طريق يك مكانسيم آنزيمي فعال مي كند. داروي موثري است ولي از نظر اقتصادي گران قيمت مي باشد. امروزه اين دارو را از طريق كشت سلولهاي كليه انسان بدست مي آورند.
فعال كننده هاي پلاسمينوژن بافتي Tissue plasminogen activator (TPA)
به طور طبيعي توسط سلولهاي اپيتليال عروقي سنتز مي گردند. از جديدترين داروهاي فيبرينوليتيك مي باشند. TPA با فيبرين تشكيل كمپلكس داده كه اين كمپلكس موجب تبديل پلاسمينوژن غير فعال به پلاسمين مي گردد. TPA خطر خونريزي كمتري دارد. TPA را امروزه با تكنيك مهندسي ژنتيك توليد مي نمايند
Alteplase:
اين دارو مستقيما پلاسمينوژن را به پلاسمين تبديل مي كند. اثرات آن بستگي زيادي به محل تشكيل لخته دارد. ا زمزاياي آن اينست كه توسط آنتي باديهاي استرپتوكوكي موجود در گردش خون خنثي نمي شود. داروي گران قيمتي است.
Anistreplase:
نوعي كمپلكس پلاسمينوژن – استرپتوكيناز است كه موجب آزاد شدن استرپتوكيناز مي گردد. بصورت تك دوز مصرف مي شود. داروي گران قيمتي است.
موارد مصرف
به طور كلي در موقع استفاده از داروهاي فيبرينوليتيك ابتدا بايستي ونوگرافي و يا آنژيوگرافي به عمل آيد تا از موقعيت و اندازه لخته اطلاع حاصل شود. اين دارو در مواردي از قبيل آمبولي حاد ريه، ترومبوز شرياني
وانفاركتوس ميوكارد بكار مي رود. در آمبولي ريوي ابتدا بايد آنژيوگرافي به عمل آيد كه پس از تاًئيد بايستي از داروهاي فيبرينوليتيك استفاده شود چون اين داروها فقط بر روي لخته هاي تازه تشكيل شده اثر مي كند لذا درمان با اين داروها را بايستي سريعاً شروع نمود. در مورد انفاركتوس ميوكارد استفاده از اين داروها محدود به 48-24 ساعت اول مي باشد. عقيده بر اين است كه بيشتر لخته ها معمولاً در همان 12 ساعت اول درمان حل شده و بعد از آن اگر لخته اي باقي بماند نسبت به اثر ترومبوليز مقاومت مي كند.
موارد منع مصرف
1- خونريزيهاي فعال داخلي 2- بيماريها يا صدمات عروق مغزي
2- جراحي هاي تازه 4- اختلالات كواگولاسيون
5- حاملگي و بعد از زايمان
عوارض جانبي
در اثر مصرف استرپتوكيناز و اوروكيناز ممكن است خونريزي و واكنشهاي آلرژيك حاصل شود. همچنين تب و رآكسيونهاي جلدي، در اثر مصرف استرپتوكيناز احتمال ايجاد درد وجود دارد ولي با اوروكيناز اين احتمال كمتر است. استفاده از TPA فاقد عوارض فوق است.
:: موضوعات مرتبط:
بیماریها ,
,
:: بازدید از این مطلب : 7495
|
امتیاز مطلب : 119
|
تعداد امتیازدهندگان : 29
|
مجموع امتیاز : 29
عضو شوید
عضویت سریع
آمار مطالب
آمار بازدید
